Alysa Jayne Milano má mladšího bratra Coryho a její rodiče jsou Tom a Lina. První významnější roli roztomilé dcery Tomyho Danzy Samantha ve filmu "Who's The Boss?" (1984). Od této doby pošla mnoha změnami image v jejích dalších filmových rolích a televizních vystoupení.

Po filmu "Who's the Boss?", měla krátké popové období na počátku devadesátých let, v této době několik popových alb, velmi úspěšných v Japonsku a Evropě. Prakticky je mnoha lidmi v těchto zemích považována více za zpěvačku, nežli herečku.

Jedna z prvních opravdových rolí jako dcera Arnolda Schwarzeneggara ve filmu "Commando" (1985) O několik let později se objevila v další významné roli v dobrodružném filmu"Double Dragon" (1993). Následně se objevila v několika rolích svůdnice v erotických thrillerech "Embrace of the Vampire"(1994) , "Poison Ivy "(1995) a filmu, který nejvíce přitahoval pozornost "Fear" (1996), ve kterém si zahrála po boku Marka Wahlbergera a Reese Witherspoon.

V roce 1995 se Alyssa objevila v epizodě "The Outer Limits", kde hrála mladou ženu , která přijde do kontaktu s mimozemskou formou života, která z ní udělá sexuálního štvance. Tato epizoda byla natočena ve dvou verzích, jedna pro kabelovou televizi , kde je nahá, druhá pro normální TV bez nahoty. Tato epizoda měla největší sledovanost z celé série.

V komediálním dramatu "Glory Daze"(1996) se zase objevila po boku Bena Afflecka, poté opět následoval thriller " Below Utopia"(1997) s Ice-T a kouzelně neobvyklé komedii "Hugo Pool"(1997) s Malcolmem McDowellem, Seanem Pennem a Patrickem Dempsey.

V 1997 Alyssa hrála v Disney filmu "Gold Rush" a poté se na plný úvazek vrátila k televizním seriálům. V "Melrose Place" hraje Jennifer Mancini, mladší sestru Michael Mancini. Byla v seriálu 2 sezóny a poté přešla do jiného seriálu producenta Aaron Spelling "Charmed"(1998).